Fármacos utilizados em alergia
Evidências Farmacológico-Clínicas:
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Lenita Wannmacher
Monografias:
Ana Paula Barroso Hofer
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Lenita Wannmacher
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Os efeitos da histamina são observados em situações fisiológicas e patológicas, originando-se da interação com receptores H1 e H2 existentes em diversos tecidos.
Liberação de histamina endógena provoca ardência e prurido cutâneos, seguidos de acentuado calor e eritema, sobretudo em palmas das mãos, face, couro cabeludo, orelhas e tronco. Cai a pressão arterial e aumenta a freqüência cardíaca. Podem ocorrer cefaléia intensa, edema e urticária. Isso se deve a vasodilatação (receptores H1 e H2) e aumento de permeabilidade capilar (receptores H1). Efeitos cardíacos decorrem de reflexos barorreceptores estimulados pela queda da pressão arterial, prevalecendo sobre a ação estimulante direta da histamina (predominantemente H2). Outras possíveis manifestações são cólicas, náuseas, vômitos e moderado broncoespasmo, por atuação estimulante em musculatura lisa extravascular. Nessa, efeitos H1 são responsáveis por contração, e relaxamento se deve à ativação de receptores H2. Aumento de secreção de glândulas exócrinas é mediado por receptores H2. Prurido e dor eventual decorrem de estimulação de terminações nervosas livres, em que há receptores H11,2.
Antagonistas histamínicos compreendem bloqueadores de diferentes receptores e inibidores da liberação mastocitária. Antagonistas H1 ou anti-histamínicos clássicos bloqueiam reversível, seletiva e competitivamente receptores H1, por apresentarem semelhança estrutural com o agonista. Sua ação preventiva é mais marcada que a curativa. Essa última é limitada porque grandes quantidades de histamina já foram liberadas (aumento do agonista nos receptores) e desencadeiam reações não mais mediadas por histamina. Seus efeitos farmacológicos podem advir de bloqueio H1 ou serem independentes dele, como os sedativos, os anticolinérgicos e o orexígeno. Esses compostos têm utilidade no manejo das reações de hipersensibilidade imediata e no antagonismo aos efeitos de histamina anormalmente elevada no organismo1.
Classificam-se de acordo com a estrutura química apresentada que lhes confere algumas propriedades diferenciais. Assim há2:
Representantes de primeira geração:
- Doxepina – debenzoxepina tricíclica, com propriedades antidepressiva, sedativa e anticolinérgica;
- Difenidramina – protótipo das etanolaminas, com pronunciados efeitos sedativo e anticolinérgico, mas com baixa incidência de efeitos adversos gastrintestinais e efeito anticinetósico;
- Pirilamina – protótipo das etilenodiaminas, acarretando menor sonolência, mas com efeitos adversos gastrintestinais mais comuns;
- Clorfeniramina – protótipo das alquilaminas, com menor indução de sedação;
- Hidroxizina – piperazina que apresenta longa duração de efeito e considerável sedação que contribui para o controle do prurido. Ciclizina, meclizina, também pertencentes à classe das piperazinas, foram primariamente usadas na cinetose;
- Prometazina – fenotiazina com acentuado efeito sedativo, usada como anti-emético;
- Cipro-heptadina – piperidina com propriedades anti-histamínica e serotonínica, com efeitos sedativo, anticolinérgicos e orexígeno.
Representantes de segunda geração:
- Cetirizina – piperazina com mínimos efeitos anticolinérgicos e indutora de mais sonolência que os outros representantes de segunda geração, é mais eficaz nas alergias cutâneas que na rinite alérgica;
- Terfenadina e astemizol – piperidinas retiradas do comércio, indutoras de arritmia torsades de pointes potencialmente fatal. Loratadina e fexofenadina são isentas desse efeito adverso e acarretam poucos efeitos anticolinérgicos e penetram pobremente o sistema nervoso central.
Anti-histamínicos tópicos, existentes em soluções nasais e oftálmicas, incluem levocabastina, olapatadina e azelastina, apresentando resultados promissores, porém ainda carecendo de testagem metodologicamente adequada3,4.
Alergia é classificada como reação de hipersensibilidade do tipo I, imediata, seguindo-se à combinação de antígeno multivalente específico (alergeno) com anticorpos da classe IgE, previamente ligados à superfície de mastócitos e basófilos. Reconhecem-se duas fases diferentes na reação alérgica: a imediata (dentro de 30 minutos após a exposição ao antígeno) e a tardia (média de 4 a 6 horas após a exposição)5.
Atopia implica em tendência familiar a manifestar, isoladamente ou em combinação, as seguintes condições: rinite, urticária, asma e dermatite eczematóide6.
Anafilaxia é resposta potencialmente fatal em indivíduo sensibilizado que aparece minutos após a administração de antígeno específico. Manifesta-se por dificuldade respiratória, comumente associada a colapso vascular ou choque6.
Outras reações também passíveis de serem controladas por antagonistas histamínicos são urticária, angioedema e edema laríngeo.
1. Wannmacher L. Autacóides. In: Fuchs FD, Wannmacher L editors Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.105-13.
2. Brown NJ, Roberts II LJ. Histamine, bradykinin, and their antagonists. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 645-67.
3. Dechant RL, Goa KL. Levocabastine: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential as a topical anthistamine in allergic rhinitis and conjuctivitis. Drugs 1991; 41: 202-24.
4. Meltzer EO, Weiler JM, Dockhorn RJ, et al. Azelastine nasal spray in the management of seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy 1994; 72: 354-59.
5. Lubianca Neto JF. Antialérgicos. In: Fuchs FD, Wannmacher Leditores. Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.207-17.
6. Austen KF. Diseases of immediate type hypersensitivity. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DLeditores. Harrison´s principles of internal medicine. 13rd ed. New York: McGraw-Hill, 1994. p. 1630-38.
Evidências sobre intervenções com anti-histamínicos |
Benefício definido |
|
Em urticária crônica (prurido) |
Benefício provável |
Sugerida ineficácia |
Nesta condição, antagonistas H1 aliviam principalmente o prurido, mas também reduzem número, tamanho e duração das lesões1.
Antagonistas de segunda geração são tão eficazes quanto seus predecessores, embora um estudo demonstre que terfenadina foi menos eficaz que hidroxizina2. Doxepina tem sido usada em pacientes não responsivos a outros medicamentos. O efeito sedativo do representante de primeira geração colabora no controle do prurido desta situação.
Conclusão: Hidroxizina foi selecionada como medicamento de referência por ter sido testada nesta situação, ter longa ação (com maior comodidade posológica), e seu efeito sedativo contribuir para a ação antipruriginosa.
1. Simons FER, Simons KJ. Drug therapy: the pharmacology and use of H (sub1)-receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994; 330: 1663-70.
2. Brunet C, Bedart P-M, Hebert J. Effects of H-antihistamine drug regimen on histamine release by nonlesional skin mast cells of patients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 787-93.
Anti-histamínicos H1 orais foram comparados a corticosteróides intranasais em revisão sistemática1 de 16 ensaios clínicos realizados em 2267 pacientes. Os segundos produziram alívio significativamente maior de congestão e prurido nasais, espirros, rinorréia, gota pós-nasal e sintomas nasais globais (OR = 0,26; IC95% 0,08-0,8). Não houve diferenças em relação a sintomas oculares associados.
Anti-histamínicos são usados em rinites alérgicas sazonal e episódica, sendo mais eficazes se iniciados antes da polinização e usados regularmente durante este período. Em rinoconjuntivite alérgica, anti-histamínicos H1 de segunda geração superam o placebo, sendo comparáveis em eficácia entre si e aos antagonistas de primeira geração 2,3.
1. Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; 317: 1624-29.
2. Simons FER, Simons KJ. Drug therapy: the pharmacology and use of H (sub1)-receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994; 330: 1663-70.
3. Histamine and Antihistamines. Drug Evaluations. Annual 1995. Philadelphia: American Medical Association, 1995. p. 1925-39.
Reações anafilactóides não são imediatas, mas a liberação de histamina e outros mediadores produz quadro clínico indistinguível da anafilaxia1.
Apesar de epinefrina ser o fármaco de escolha nestas situações, antagonistas H1 (como difenidramina e dimenidrinato) são coadjuvantes, visando alívio de prurido e urticária1,2.
Anti-histamínicos também são administrados para prevenir reações anafilactóides por contrastes radiológicos em pacientes com reações prévias conhecidas1,2.
Conclusão: Dimenidrinato foi selecionado como medicamento de referência nas reações anafilactóides de moderada intensidade.
1. Goss JE, Chambers CE, Heupler FA Jr. Systemic anaphylactoid reactions to iodinated contrast media during cardiac catheterization procedures: guidelines for prevention, diagnosis, and treatment. Laboratory Performance Standards Committee of the Society for Cardiac Angiography and Intervention. Cathet Cardiovasc Diagn 1995; 34: 99-104.
2. Simons FER, Simons KJ. Drug therapy: the pharmacology and use of H (sub1)-receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994; 330: 1663-70.
Em revisão sistemática1 de 16 estudos sobre o valor de anti-histamínicos no alívio do prurido em dermatite atópica, observou-se ausência de ensaios clínicos com delineamento adequado que permitissem conclusões mais definitivas. De três ensaios clínicos com pequeno tamanho de amostra, dois apontaram ineficácia e um sugeriu benefício com esses agentes. Os demais não foram randomizados ou controlados por placebo e tinham pequenas amostras.
Outra revisão sistemática2, abrangendo 272 ensaios clínicos, confirmou a falta de evidências que fundamentem o uso de anti-histamínicos orais em dermatite atópica, devida à baixa qualidade metodológica dos estudos.
O valor terapêutico dos anti-histamínicos reside principalmente em suas propriedades sedativas. Por isso, tais agentes são indicados como coadjuvantes de tratamento de pacientes com dificuldade de dormir pelo prurido ou que fazem lesões por coçadura enquanto dormem. Assim são prescritos à noite, por curto prazo3.
O uso de antagonistas de segunda geração para tratar dermatite atópica não foi adequadamente estudado. Porém, ensaios de curto prazo e com pequeno número de pacientes apontam para menor eficácia que os de primeira geração no alívio do prurido3,4.
1. Klein PA, Clark RA. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relie pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999; 135: 1522-25.
2. Hoare C, Li Wan Po A, Williams H. Systemic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 2000; 4: 1-191.
3. McHenry PM, Williams HC, Bingham EA. Fortnightly review: management of atopic eczema. BMJ 1995; 310: 843-47.
4. Simons FER, Simons KJ. Drug therapy: the pharmacology and use of H (sub1)-receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994; 330: 1663-70.
Embora não seja comum, prurido na gravidez (não induzido por doença hepática) pode ser desconfortável.
Revisão Cochrane1 identificou apenas pequeno estudo cruzado (n=38) para avaliar a eficácia de anti-histamínicos no alívio desta condição. Compararam-se clorfeniramina e ácido acetilsalicílico. Este se mostrou mais eficaz em pacientes que apresentavam prurido sem eritema. Ao contrário, naquelas com eritema, clorfeniramina foi superior.
1. Young GL, Jewell D. Antihistamines versus aspirin for itching in late pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000, 2: CD 000027.
Escopolamina é a droga mais eficaz na prevenção da cinetose, mas anti-histamínicos H1 podem ser administrados em casos de intensidade moderada, tendo menores efeitos adversos. Prometazina é eficaz como antinauseoso, mas a sedação é um fator limitante. O benefício de dimenidrinato e outros representantes de primeira geração ocorre se a administração precede de uma hora a cinetose antecipada. Dados após o início dos sintomas, raramente são benéficos.
Dimenidrinato também se mostra eficaz no controle de vertigens, como as da síndrome de Ménière1.
Conclusão: Dimenidrinato foi selecionado como medicamento de referência na prevenção de cinetose e no controle de vertigem.
1. Brown NJ, Roberts II LJ. Histamine, bradykinin, and their antagonists. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 645-67.
Em contraste ao seu papel na rinite alérgica, antagonistas H1 têm pequeno benefício no tratamento de patologias de trato respiratório superior e nenhum benefício em otite média e resfriado comum. Se por um lado há efeitos anticolinérgicos que secam a rinorréia, não há benefício quanto à obstrução nasal, ocorrendo adicionalmente acentuada sedação.
Em asma brônquica, por envolver a liberação de outros mediadores de lesão diferentes de histamina, também se verifica ineficácia de antagonistas H11.
Metanálise2 avaliou o efeito do uso repetido de anti-histamínicos em adultos com asma por meio de 19 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, cujos desfechos foram pico de fluxo respiratório (PEFR) pela manhã e à noite, volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e uso de agonistas beta-2 inalatórios. Anti-histamínicos apresentaram pequeno efeito sobre fluxo respiratório matinal e redução de uso de broncodilatadores. Além disso, sedação ocorreu mais freqüentemente no grupo tratamento. Assim, os autores desaconselham o uso desses fármacos em asma brônquica.
1. Simons FER, Simons KJ. Drug therapy: the pharmacology and use of H (sub1)-receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994; 330: 1663-70.
2. Van Ganse E, Kaufman L, Derde MP, Yernault JC, Delaunois L, Vincken B. Effects of antihistamines in adult asthma: a meta-analysis of clinical trials. Eur Respir J 1997; 10: 2216-24.
Revisão Cochrane1 identificou apenas um estudo (n=101) que avaliou a eficácia de anti-histamínicos na prevenção de efeitos adversos conseqüentes ao uso de soros anti-ofídicos. Não houve qualquer benefício com emprego desses fármacos.
1. Nuchpraryoon I, Garner P. Interventions for preventing reactions to snake antivenom. Cochrane Database Syst Rev 2000, 2: CD 002153.
Mesmo em doses terapêuticas, antagonistas de primeira geração produzem efeitos em sistema nervoso central, como sonolência, redução do estado de alerta, incoordenação motora e prejuízo de função cognitiva. Para reduzir a repercussão desses efeitos, devem ser usados à noite. Antagonistas de segunda geração em doses usuais têm notadamente menor efeito sedativo que os de primeira. No entanto, o aumento de dosagem acarreta prejuízo das funções de sistema nervoso central1.
Efeitos sobre trato digestivo são os seguintes em freqüência, incluindo perda de apetite, náusea e vômito, constipação ou diarréia. Sua incidência diminui se são administrados com as refeições.
Cetotifeno pode estimular apetite e levar a ganho de peso, assim como cipro-heptadina1.
As propriedades anticolinérgicas levam a secura de boca e retenção urinária.
Terfenadina e astemizol foram associados a eventos cardiovasculares fatais (morte súbita) ou quase fatais (arritmias cardíacas). Uso de alta dose ou administração concomitante com antibióticos macrolídeos, antifúngicos imidazólicos ou outros inibidores do sistema enzimático citocromo P-450 podem prolongar o intervalo QT e causar taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) ou outras arritmias cardíacas1. A segurança de outros representantes da segunda geração – ebastina, loratadina, cetirizina, acrivastina, fexofenadina e mizolastina – ainda requer confirmação2.
Embora a incidência absoluta de cardiotoxicidade com anti-histamínicos de segunda geração seja baixa, a probabilidade de causar arritmia cardíaca deve ser avaliada cuidadosamente, pois são fármacos livremente prescritos para doenças auto-limitadas e não fatais3.
1. Simons FER, Simons KJ. Drug therapy: the pharmacology and use of H (sub1)-receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994; 330: 1663-70.
2. Yap YG, Camm J. Risk of torsades de pointes with non-cardiac drugs. BMJ 2000; 320: 1158-59.
3. Lindquist M, Edwards IR. Risks of non-sedating antihistamines. Lancet 1997; 349: 1322.
Lenita Wannmacher
Por estimulação de receptores alfa-1 adrenérgicos e beta-1 cardíacos produzem vasoconstrição periférica e efeito cronotrópico positivo, respectivamente. O representante usado em tratamento de choque anafilático, reações anafilactóides ou outras reações alérgicas graves é epinefrina.
Seus efeitos alfa-1 adrenérgicos na árvore respiratória determinam vasoconstrição mucosa, diminuição de edema da mucosa e de secreção brônquica, podendo reverter crises de asma brônquica em casos selecionados. Essa interpretação encontra algum respaldo em ensaio clínico que a compara com metaproterenol inalatório1 e na sua indicação como última medida antes de intubação2.
Operando como antagonista de efeito de histamina e outros autacóides, reverte broncoespasmo, edema de glote e hipotensão.
Conclusão: Epinefrina é o fármaco considerado como referência neste contexto.
1. Appel D, Karpel JP, Sherman M. Epinephrine improves expiratory flow rates in patients with asthma who do not respond to inhaled metaproterenol sulfate. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 90-98.
2. Cockroft DW. Management of acute severe asthma. Ann Alergy Asthma Immunol 1995; 75: 83-89.
Lenita Wannmacher
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Evidências sobre intervenções com glicocorticóides sistêmicos |
Benefício provável |
Avaliação benefício/risco |
Anafilaxia, edema angioneurótico, edema de glote, doença do soro, hipersensibilidade a drogas, soros, transfusões e picadas de insetos e urticária crônica requerem tratamento imediato com epinefrina. Por ter período de latência longo, corticóides só podem ser administrados como adjuvantes nos quadros agudos. Usa-se preferencialmente hidrocortisona pela curta duração de efeito ou metilprednisolona, ambas por via intravenosa.
1. Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1649-77.
Segundo McHenry e colaboradores1, o uso de corticosteróides sistêmicos constituem a última escolha no tratamento de eczema atópico, sendo reservado para casos mais graves durante a fase aguda, em função dos riscos potenciais.
1. McHenry PM, Williams HC, Bingham EA. Fortnightly review: management of atopic eczema. BMJ 1995; 310: 843-47.
Evidências sobre intervenções com glicocorticóides locais |
Benefício definido |
Sugerida ineficácia |
Corticosteróides intranasais foram comparados a anti-histamínicos H1 orais em revisão sistemática1 de 16 ensaios clínicos controlados, abrangendo 2267 pacientes. Os primeiros produziram alívio significativamente maior de congestão e prurido nasais, espirros, rinorréia, gota pós-nasal e sintomas nasais globais (OR = 0,26; IC95% 0,08-0,8). Não houve diferenças em relação a sintomas oculares associados.
Metanálise2 de ensaios clínicos que estudaram 990 crianças de 3 a 11 anos, comparou várias doses de furoato de mometasona intranasal com dipropionato de betametasona e placebo. O aerossol de mometasona, administrado na dose de 100 microgramas uma vez ao dia, foi superior a betametasona e placebo. A segurança em tratamento prolongado foi estudada em 116 pacientes que usaram o fármaco por um ano. Não houve alteração de pressão intra-ocular e supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Em adultos, houve melhora da mucosa nasal, sem sinais de atrofia. No entanto, mometasona custa duas vezes mais que a solução nasal de beclometasona.
Budesonida foi aprovada pelo FDA em 1999 para tratamento de rinite sazonal em adultos e crianças com mais de 6 anos de idade. Mostrou reduzir sintomas a partir de 24 horas de uso, com poucos efeitos adversos3.
Conclusão: Corticosteróides intranasais mostraram-se mais eficazes que antagonistas H1 no controle sintomático da rinite alérgica, sendo selecionada mometasona como medicamento de referência, por ter evidenciado superior eficácia, mais segurança (único agente liberado na infância a partir dos 3 anos de idade) e possibilidade de administração única diária.
1. Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; 317: 1624-29.
2. Dibildox J. Safety and efficacy of mometasone furoate aqueous nasal spray in children with allergic rhinitis: results of recent clinical trials. J Allergy Clin immunol 2001; 108 (suppl): S54-58.
3. Gibaldi M. Drug therapy 2000. A critical review of therapeutics. New York: McGraw-Hill, 2000. p. 114.
Pequenos ensaios clínicos controlados por placebo demonstraram que o uso tópico de corticosteróides por 2-4 semanas alivia os sintomas, com poucos efeitos adversos. Não há informação adequada sobre os efeitos de seu uso por longo prazo. Onze ensaios clínicos duplo-cegos compararam uma variedade de corticosteróides tópicos entre si, em crianças e adultos. Houve melhora de 41 a 97% dos pacientes, sem evidenciar diferenças entre os agentes1.
Revisão sistemática2, abrangendo 272 ensaios clínicos, fundamenta o uso de corticosteróides tópicos nesta condição.
Segundo McHenry e colaboradores3, corticosteróides tópicos constituem a primeira escolha no tratamento de eczema atópico.
Fluticasona em forma de creme (0,05%) foi o primeiro corticosteróide tópico a ser aprovado pelo FDA para lactentes a partir dos três meses de idade, destinado ao tratamento da dermatite atópica4.
Conclusão: Fluticasona em forma de creme foi considerada como medicamento de referência no tratamento da dermatite atópica, por ter demonstrado eficácia e segurança, inclusive em lactentes.
1. Charman C. Atopic eczema. BMJ 1999; 318: 1600-04.
2. Hoare C, Li Wan Po A, Williams H. Systemic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 2000; 4: 1-191.
3. McHenry PM, Williams HC, Bingham EA. Fortnightly review: management of atopic eczema. BMJ 1995; 310: 843-47.
4. Gibaldi M. Drug therapy 2000. A critical review of therapeutics. New York: McGraw-Hill, 2000. p.412.
A eficácia de uso por 1-2 semanas de associações tópicas de corticosteróides e antimicrobianos versus corticosteróides tópicos isolados foi avaliada em dois ensaios clínicos1. Não houve diferença significativa quanto à melhora clínica entre hidrocortisona + ácido fusídico e hidrocortisona isolada (n=186)2. O mesmo ocorreu quando do uso de betametasona, com ou sem ácido fusídico (n=60)3.
1. Charman C. Atopic eczema. BMJ 1999; 318: 1600-04.
2. Ramsay CA, Savoie JM, Gilbert M. The treatment of atopic dermatitis with topical fusidic acid and hydrocortisone acetate. J Eur Acad Dermatol Venereol 1996; 7(Suppl 1): S15-S22.
3. Hjorth N, Schimidt H, Thomsen K. Fusidic acid plus betamethasone in infected or potentially infected eczema. Pharmatherapeutica 1985; 4: 126-31.
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Acredita-se que os efeitos do dimenidrinato sejam resultado da presença da difenidramina (cerca de 50%). Possui efeitos depressor no sistema nervoso central, anticolinérgico, antiemético, anti-histamínico e anestésico local. Embora o exato mecanismo de ação como antiemético não seja conhecido, tem sido demonstrada inibição da estimulação vestibular, agindo primeiro nos otolitos e, em grandes doses, nos canais semicirculares. Dimenidrinato inibe a acetilcolina nos sistemas vestibular e reticular, responsável por náusea e vômito na doença do movimento. Como antiemético, acredita-se que atue em centro do vômito, núcleo do trato solitário e aparelho vestibular. Há tolerância ao efeito depressivo no sistema nervoso central, geralmente ocorrendo após alguns dias de tratamento. Também o efeito antiemético diminui após uso prolongado.
Em prevenção e tratamento de náusea , vômito e vertigem associadas a doença do movimento. Também tem sido utilizado no tratamento sintomático da doença de Ménière e outros distúrbios vestibulares. É menos efetivo para náusea e vômito não relacionados à estimulação vestibular. Como anti-histamínico, tem sido usado como antialérgico.
Hipersensibilidade ao fármaco.
Usar com cuidado em condições que podem ser agravadas pela terapia anticolinérgica (hipertrofia prostática, úlcera péptica, obstrução piloroduodenal, prostatismo, glaucoma de ângulo fechado, asma brônquica, arritmias cardíacas etc). Os pacientes devem ser alertados para a diminuição da habilidade para atividades que necessitem de atenção ou coordenação motora. A sedação pode ser potencializada por outros depressores do sistema nervoso central. O dimenidrinato pode mascarar sintomas de ototoxicidade e deve ser administrado com precaução em pacientes recebendo drogas sabidamente ototóxicas. Em crianças e lactentes, superdosagem de anti-histamínicos pode causar alucinações, convulsões e morte. A atividade mental pode ficar diminuída. Em recém-nascidos pode produzir excitação. Não administrar a menores de 2 anos sem orientação médica. Como pequenas quantidades são excretadas no leite materno, deve ser avaliada a suspensão da droga ou, se não for possível, a interrupção da amamentação. Tem baixo potencial teratogênico em humanos. O uso em gestantes é aparentemente seguro. Categoria de risco para gestação B (FDA).
Sonolência é a reação mais comum. Pode ocorrer estimulação paradoxal do SNC em crianças e ocasionalmente em adultos. Cefaléia, visão borrada, zumbidos, vertigens, ressecamento da boca. Palpitação, distúrbios de coordenação e hipotensão. Náuseas, vômitos, diarréia, constipação e anorexia. Diminuição de freqüência urinária e disúria são menos comuns. Pode ocorrer dor no local de administração intramuscular. Pode haver sensibilidade cruzada com outros anti-histamínicos. Reações mais raras são fotossensibilidade, urticária, erupções cutâneas, anemia hemolítica, dificuldade respiratória e aperto no tórax.
O uso concomitante com álcool e outros depressores do sistema nervoso central resulta em efeito aditivo. Pode potencializar a ação de drogas anticolinérgicas , incluindo antidepressivos tricíclicos. Pode mascarar os sintomas de ototoxicidade de outros fármacos, levando a danos irreversíveis.
É bem absorvido após administração oral. O efeito antiemético ocorre imediatamente após a administração intravenosa , em 15 a 30 minutos após a administração oral e entre 20 e 30 minutos após a administração intramuscular. A duração da ação é de 3 a 6 horas. Há poucas informações sobre distribuição e metabolismo do dimenidrinato. Distribui-se aos tecidos corporais e atravessa a placenta. É metabolizado pelo fígado e excretado pela urina.
50 mg, quando necessário
1,25 mg/ kg ou 37,5 mg / m2 , 4 vezes ao dia , não excedendo 300 mg por dia.
50 mg em 10 mL de solução fisiológica, administrados em 2 minutos.
Dosagem não estabelecida em crianças.
50 a 100 mg, cada 4 a 6 horas, não excedendo 400 mg em 24 horas.
Crianças menores de 2 anos só devem receber sob supervisão médica.
De 6 a 12 anos: 25 a 50 mg, cada 6 a 8 horas, não excedendo 150 mg a cada 24 horas.
De 2 a 6 anos: 12,5 a 25 mg, a cada 6 a 8 horas , não excedendo 75 mg a cada 24 horas.
Administrar oralmente, 30 minutos antes da exposição.
25 a 50 mg, por via oral, 3 vezes ao dia.
50 mg, por via intramuscular, nas crises.
Comprimidos: 50 mg, 100 mg
Goma de mascar: 20 mg
Xarope: 2,5 mg/mL
Solução injetável: 50 mg/mL
Comprimidos: 50 mg
Comprimidos mastigáveis: 50 mg
Líquido oral: 3,124 mg/mL, 2,5 mg/mL
Injeção: 50 mg/mL
Dimenidrinato é o sal cloroteofilina de difenidramina; contém não menos de 53% e não mais de 56% de difenidramina, e não menos que 44% e não mais que 47% de 8-cloroteofilina, calculado como base seca. É pó branco cristalino ou cristais transparentes e sem odor. Ponto fusão de 102 a 106 graus. Levemente solúvel em água, facilmente solúvel em álcool e propilenoglicol e clorofórmio, pouco solúvel em éter. A solução saturada em água possui pH de 7.1 to 7.6. As soluções injetáveis são uma mistura de água e propilenoglicol e possuem pH de 6,4 a 7,2.
Há incompatibilidade, em solução, com aminofilina, brometo de glicopirrônio, succinato sódico de hidrocortisona, cloridrato de hidroxizina, iodopamida, meglumina, fenotiazinas e barbituratos solúveis. As preparações devem ser estocadas abaixo de 40°C, preferentemente entre 15 e 30 °C. O congelamento das soluções orais e parenterais deve ser evitado. Os comprimidos e as soluções orais devem ser guardados em embalagens bem fechadas.
Adrenalina.
A epinefrina é o principal hormônio simpatomimético produzido pela medula adrenal. Apresenta ação adrenérgica inespecífica, estimulando receptores a, b1 e b2 e exercendo numerosas ações farmacológicas, o que limita o seu uso a circunstâncias especiais. Como agonista de receptores a adrenérgicos, causa constrição dos vasos sangüíneos, inibe a liberação de histamina induzida por antígenos na anafilaxia e antagoniza diretamente a constrição bronquiolar induzida pela histamina. Como agonista de receptores b1 adrenérgicos cardíacos, aumenta a freqüência cardíaca e a força de contração do miocárdio. No pulmão, age em receptores b2, relaxando o músculo liso brônquico e aliviando o broncoespasmo.
Diminui a pressão intraocular por diminuição de produção de humor aquoso e aceleração do fluxo. Determina midríase, pois contrai o músculo radial da íris.
Tratamento de broncoespasmo, reações anafiláticas e parada cardíaca. Coadjuvante de anestésicos locais, aumentando a duração de efeito e diminuindo a toxicidade sistêmica dos anestésicos. Glaucoma de ângulo aberto.
Hipersensibilidade a epinefrina, arritmia cardíaca e glaucoma de ângulo fechado.
A epinefrina deve ser empregada com cautela em situações clínicas como: diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, insuficiência cerebrovascular, doença pulmonar crônica, hipertireoidismo, doença de Parkinson e em indivíduos psiconeuróticos. O uso em idosos deve ser realizado com cautela.
É recomendado alterar os locais das injeções, a fim de evitar necrose devido a vasoconstrição. Infusão intravenosa rápida pode causar a morte do paciente, devido a hemorragia cerebrovascular ou arritmias cardíacas.
Alguns produtos disponíveis no comércio contêm sulfitos como conservantes, substâncias potencialmente alergênicas.
Inicialmente, a epinefrina administrada por via parenteral pode produzir constrição dos vasos sangüíneos renais e diminuir a formação de urina.
Salienta-se que após uso prolongado ou superdosagem de epinefrina, a glicemia e a concentração plasmática de ácido lático apresentam valores acima do normal.
O uso na gravidez deve ser feito com cuidado. Não foram relatados efeitos nocivos para o lactente. Categoria de risco para a gestação: C (FDA).
Taquicardia, palpitação, irritabilidade e inquietação.
Rubicundez, hipertensão, cefaléia, tontura, insônia, náusea, vômito, fraqueza, sudorese e tremores.
Arritmia cardíaca, dor torácica, irritação na garganta, palidez, morte súbita, xerostomia e dificuldade de respirar.
O uso concomitante com bloqueadores alfa – adrenérgicos pode resultar em hipotensão. Administração com bloqueadores beta – adrenérgicos aumenta o risco de hipertensão. Fenotiazinas revertem o efeito pressor da epinefrina. O uso com guanetidina resulta em severa hipertensão. Os efeitos simpatomiméticos da droga aumentam na presença de antidepressivos tricíclicos e ocitocinas. Glicosídeos cardíacos e anestésicos inalatórios halogenados podem aumentar o risco de arritmias. A associação com anestésicos locais determina sinergia de preservação.
Não é usada por via oral, pois é rapidamente conjugada e oxidada na mucosa gastrintestinal e no fígado. O início do efeito broncodilatador se dá entre 5 a 10 minutos por via subcutânea e em 1 minuto por inalação. Atravessa a placenta, mas não é capaz de cruzar a barreira hematoencefálica. É eliminada pelo leite humano. É rapidamente inativada no fígado e outros tecidos pelas enzimas catecol – O – metiltransferase (COMT) e monoamino oxidase (MAO). Seus metabólitos são excretados na urina, principalmente, como glucoronatos e sulfatos.
Epinefrina 1:200.000 e 1:80.000 são as concentrações usualmente associadas com anestésicos locais.
0,2 a 0,5 mg, a cada 20 minutos.
0,1 a 0,5 mg a cada 10 – 15 minutos.
0,01 mg/kg, a cada 15 minutos (2 doses). Readministrar a cada 4 horas, conforme a necessidade.
10 microgramas/kg.
1 mg a cada 3 – 5 minutos.
0,01 mg/kg, seguidos de 0,1-0,2 mg/kg, a cada 3 – 5 minutos.
1 a 10 microgramas/minuto, em infusão intravenosa contínua.
0,1 - 1 micrograma/kg/minuto, em infusão intravenosa contínua.
0,01 mg/kg, a cada 3 – 5 minutos, conforme a necessidade.
0,01 a 0,03 mg/kg, a cada 3 – 5 minutos, conforme a necessidade.
Dosagem intermediária: 2 a 5 mg, por via intravenosa, a cada 3 – 5 minutos.
Dosagem progressiva: 1, 3, 5 mg em intervalos de 3 minutos, por via intravenosa.
Dosagem alta: 0,1 mg/kg, a cada 3 – 5 minutos, por via intravenosa.
No ressuscitamento cardíaco: 1 mg, por via intratraqueal.
0,1 mg/kg.
0,1 a 1 mg/mL
Epinefrina:
Solução oftálmica: 5 mg/mL
Bitartarato de epinefrina:
Solução injetável: 1 mg/mL
Epinefrina:
Auto-injetor intramuscular: 0,15 mg, 0,3 mg
Solução para inalação: 10 mg/mL, 11,25 mg/mL
Solução oftálmica: 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL
Solução nasal: 1 mg/mL
Solução tópica: 1 mg/mL
Suspensão injetável: 5 mg/mL
Solução injetável: 0,01 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,5 mg/mL, 1 mg/mL
Bitartarato de epinefrina:
Aerossol oral: 0,2 mg/spray, 0,3 mg/spray, 0,35 mg/spray, 0,5 mg/spray
Borato de epinefrina:
Solução oftálmica: 5 mg/mL, 10 mg/mL
Cloridrato de epinefrina:
Solução para inalação: 1 mg/mL, 10 mg/mL
Solução oftálmica: 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL
Solução injetável: 1 mg/mL
Apresenta-se como pó ou grânulo microcristalino branco e inodoro. Seu peso molecular é de 183,2. Escurece gradualmente quando exposta à luz e ao ar. Deve ser armazenada em recipientes herméticos, protegida da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 30 0C. Ligeiramente solúvel em água e álcool, insolúvel em clorofórmio e éter. Forma sais na presença de ácidos que são prontamente solúveis em água. Soluções aquosas são preparadas com cloridrato de epinefrina, mas a dosagem é fixada pelo conteúdo de epinefrina equivalente: 1,2 mg de cloridrato de epinefrina equivale aproximadamente a 1 mg de epinefrina. As soluções injetáveis não devem ser utilizadas se ocorrerem coloração rosa ou marron ou presença de precipitados. O fator determinante da estabilidade das misturas intravenosas de epinefrina é o pH da solução. A faixa adequada é de 3 a 4, uma vez que é instável em qualquer solução com pH acima de 5,5. A epinefrina é estável por 24 horas à temperatura ambiente ou sob refrigeração em Ringer simples e Ringer com lactato, em concentração de 4 mg/l. Em soro glicosado 5%, a estabilidade se mantém na concentração de até 87 mg/l, enquanto as soluções de epinefrina em cloreto de sódio 0,9% apresentam estabilidade na concentração máxima de 1 mg/l com atividade, quando mantidas por 24 horas a 5 0C. Entre os compostos incompatíveis em solução com a epinefrina citam-se aminofilina, ampicilina, cloranfenicol, corticotropina, ciclosporina, hialuronidase, meticilina, penicilina G potássica, procaína, bicarbonato de sódio e varfarina.
A fluticasona pertence a um novo grupo de corticoesteróide de média potência que possui ação vasoconstritora e antiinflamatória. Quando aplicado topicamente, inibe fracamente o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A atividade antiinflamatória relaciona-se à depressão de formação, liberação e atividade de mediadores químicos endógenos da inflamação (histamina, enzimas lipossomais, prostaglandinas). Inibe a migração de células para área de lesão por reverter a vasodilatação e o aumento de permeabilidade na área.
Fluticasona intranasal: tratamento de rinites perenes ou sazonais alérgicas e não alérgicas.
Fluticasona inalatória: profilaxia da asma moderada. Tratamento sintomático de doença pulmonar obstrutiva crônica.
Hipersensibilidade a fluticasona e/ou aos componentes da fórmula. Não é indicado em estados asmáticos ou episódios agudos de asma, em caso de infecções bacterianas na área.
O uso prolongado de fluticasona inalatória não deve ser interrompido abruptamente. Caso ocorra broncoespasmo imediatamente após o uso de fluticasona inalatória, deve-se administrar um broncodilatador e suspender o uso da fluticasona. Uso cauteloso em pacientes com infecções tuberculosas ativas ou latentes das vias respiratórias, infecções micóticas, virais, bacterianas sistêmicas não tratadas ou herpes simples ocular. Cuidado com interações com inibidores do citocromo P450. Pode ocorrer glaucoma, aumento da pressão intra-ocular, catarata e raramente vasculite. Evitar o uso do spray nasal até que ferimentos após traumatismo, cirurgias ou úlceras nasais estejam cicatrizados. Uso cauteloso durante a gravidez e amamentação. Categoria de risco para a gestação C (FDA).
Dor de cabeça, infecções respiratórias, faringites, congestão nasal.
Disfonia, candidíase oral e sinusite.
Acne, dermatite alérgica, pirose, síndrome de Cushing, síndrome de Churg-Strauss, ressecamento da pele, foliculite, prurido, retardo do crescimento, supressão HPA, hipertricose, hipopigmentação, dor de cabeça, faringite, tosse e epistaxes.
Devido à baixa concentração plasmática deste fármaco, quase não ocorrem interações com outros fármacos. Cetoconazol e ritonavir aumentam concentração plasmática da fluticasona, pois inibem as enzimas citocromo P450 3A4.
Não tem biodisponibilidade oral devido a metabolismo de primeira passagem. Por via respiratória, a absorção é quase completa. O início do efeito terapêutico ocorre em 12-24 horas e o pico plasmático, em 1-2 semanas. A taxa de ligação a proteínas é de 91% e o volume de distribuição é de 4,2 L/kg. É metabolizada no fígado pelas enzimas do citocromo P450 3 A 4. A meia vida de eliminação é de 7,8 horas. É excretada em fezes (95%) e urina (menos 5%).
88-220 microgramas, duas vezes ao dia.
Dose máxima: 440 microgramas, duas vezes ao dia.
50 microgramas, duas vezes ao dia.
Dose máxima: 100 microgramas, duas vezes ao dia.
500 microgramas, duas vezes ao dia, por seis meses.
50 microgramas/jato, em cada narina, uma vez ao dia.
Propionato de fluticasona:
Aerossol: 25 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 125 microgramas/spray, 250 microgramas/spray
Pó para inalação: 50 microgramas, 100 microgramas, 250 microgramas, 500 microgramas
Propionato de fluticasona:
Aerossol: 25 microgramas/spray, 44 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 110 microgramas/spray, 125microgramas/spray, 220 microgramas/spray, 250 microgramas/spray
Pó para inalação: 50 microgramas, 100 microgramas, 250 microgramas, 500 microgramas
Solução para nebulização: 250 microgramas/mL, 1 mg/mL
O propionato de fluticasona tem peso molecular de 500,6 e apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em álcool e livremente solúvel em acetona e diclorometano. O aerossol inalatório deve ser conservado em temperaturas de 2 a 30ºC, fora do refrigerador e protegidos da luz. O pó para inalação (rotadiscos) deve ser conservado em temperaturas de 20 a 25 ºC em lugar seco, o rotadisco deve ser descartado dois meses depois de aberto.
Lenita Wannmacher
É anti-histamínico que se liga a receptores H1 de células efetoras em tratos gastrintestinal e respiratório e dos vasos sangüíneos, bloqueando os efeitos da histamina. Tem propriedades anticolinérgica, anticinetósica e depressora no sistema nervoso central. A atividade antipruriginosa relaciona-se ao efeito sedativo.
Em prevenção e tratamento de urticária e outras manifestações alérgicas, náusea, vômito e vertigem associados à doença do movimento. Também tem sido utilizada no tratamento sintomático da doença de Ménière e de outros distúrbios vestibulares. Tratamento de ansiedade e na síndrome de abstinência alcoólica.
Hipersensibilidade ao fármaco.
Usar com cuidado em condições que podem ser agravadas pela terapia anticolinérgica (hipertrofia prostática, úlcera péptica, obstrução piloroduodenal, prostatismo, glaucoma de ângulo fechado, asma brônquica, arritmias cardíacas etc). Cautela em pacientes asmáticos, pois o efeito antagônico é pequeno. Os pacientes devem ser alertados para a diminuição da habilidade para atividades que necessitem de atenção ou coordenação motora. A sedação pode ser potencializada por outros depressores do sistema nervoso central e é acentuada nos idosos. Desenvolve-se tolerância aos efeitos sedativos em poucos dias de uso. As vias subcutânea, intravenosa e intra-arterial não são recomendadas, pois pode ocorrer trombose e gangrena de dedos. Extravazamento pode determinar enduração do tecido e abscesso estéril. Não é recomendada em gestação e lactação. Categoria de risco para gestação C (FDA).
Sonolência, espessamento das secreções.
Cefaléia, fadiga, nervosismo, dor abdominal, aumento de apetite, ganho de peso, náuseas, vômitos, diarréia, xerostomia, artralgia, faringite.
Visão borrada, angioedema, broncoespasmo, erupções cutâneas, palpitação, hipotensão, fotossensibilidade, mialgias, retenção urinária, dor no local de administração intramuscular, sensibilidade cruzada com outros anti-histamínicos.
Aumento de efeito: álcool, depressores do sistema nervoso central, drogas anticolinérgicas, antidepressivos tricíclicos.
É bem absorvido após administração oral, com início de efeito em 15-30 minutos após administração oral e entre 20 e 30 minutos após administração intramuscular. O pico de efeito ocorre em 2 horas. A duração da ação é de 4 a 6 horas. Sofre metabolismo hepático, originando vários metabólitos. Eliminação renal. A meia vida é de 3 a 7 horas.
25 mg, 3 a 4 vezes ao dia.
De 0 a 2 anos: 0,5 mg/kg/dose, a cada 6 horas.
De 2 a 6 anos: 25-50 mg/dia, divididos em 2 a 4 tomadas.
De 6 a 12 anos: 50-100 mg/dia, divididos em 2 a 4 tomadas.
25-100 mg, a cada 6 horas. Máximo: 600 mg/dia.
De 0 a 6 anos: 0,6 mg/kg/dose, em dose única.
De 6 a 12 anos: 1 mg/kg/dia, em dose única.
25-100 mg, cada 4 a 6 horas.
0,5-1 mg/kg/dose, a cada 4-6 horas.
Cloridrato de hidroxizina:
Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg
Comprimido revestido: 25 mg
Cápsula: 25 mg
Solução oral: 2 mg/mL
Cloridrato de hidroxizina:
Comprimidos: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg
Comprimido sulcado: 25 mg
Cápsulas: 25 mg, 50 mg, 100 mg
Suspensão oral: 5 mg/mL
Xarope: 2 mg/mL
Injetáveis: 25 mg/mL, 50 mg/mL
Existe como sais de cloridrato e pamoato de hidroxizina. É pó branco cristalino ou cristais transparentes e sem odor. Levemente solúvel em água, facilmente solúvel em álcool e propilenoglicol e clorofórmio, pouco solúvel em éter. O medicamento deve ser estocado em local seco e fresco, em embalagens bem fechadas e protegidas da luz.
É corticoesteróide de média potência. Pode deprimir a formação, liberação e atividade de mediadores químicos endógenos da inflamação (histamina, enzimas lipossomais, prostaglandinas). Inibe a migração de células para área de lesão e também reverte a vasodilatação e o aumento de permeabilidade vascular na área, resultando em decréscimo no acesso das células ao local de lesão.
Tratamento e profilaxia de rinite alérgica sazonal e/ou perene em adultos ou crianças maiores que 3 anos.
Hipersensibilidade a mometasona e/ou aos componentes da fórmula
Pode causar efeitos sistêmicos na dependência de dose e duração de tratamento. Evitar o uso do spray nasal até que ferimentos após traumatismo, cirurgias ou úlceras nasais estejam cicatrizados. Não deve ser usado em pacientes com infecções tuberculosas ativas ou latentes, infecções micóticas, virais e bacterianas sistêmicas não tratadas. Crianças são mais suscetíveis à absorção sistêmica e toxicidade. Após uso prolongado, podem ocorrer sinais de insuficiência adrenal. Uso cauteloso durante gravidez e amamentação. Categoria de risco para a gestação C (FDA).
Acne, dermatite alérgica, queimação, síndrome de Cushing, foliculite, prurido, retardo do crescimento, supressão HPA, hipertricose, hipopigmentação, dor de cabeça, faringite, tosse e epistaxes.
Não foram encontrados relatos sobre interações com este fármaco.
A farmacocinética em humanos não é ainda totalmente esclarecida. Pequenas quantidades do fármaco são absorvidas. A via utilizada é a intranasal. A biodisponibilidade é de 0,7%. Após administração intranasal, o início da resposta ocorre em 2 dias. É extensamente metabolizada no fígado. Metaboliza-se no fígado e elimina-se pela bile. Pequena quantidade é eliminada na urina na forma de metabólitos. A meia vida de eliminação é de 5,8 horas.
2 jatos (50 micrograma/jato) em cada narina diariamente.
Dose máxima: 200 microgramas em cada narina diariamente.
2 jatos nasais em cada narina diariamente.
Dose máxima: 200 microgramas em cada narina diariamente.
1 jato nasal em cada narina diariamente.
Furoato de mometasona:
Suspensão nasal: 500 microgramas/jato
Pó para inalação: 200 microgramas/atomização, 400 microgramas/atomização
Furoato de mometasona:
Spray: 50 microgramas/jato
O furoato de mometasona tem peso molecular de 521,4 e apresenta-se como pó branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em álcool e livremente solúvel em acetona e diclorometano. Conservar em recipientes fechados. ao abrigo de luz e umidade, à temperatura entre 2 ºC - 25 ºC. Agitar antes do uso.
ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). [online] Banco de Dados de Medicamentos. Disponível em: < http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/base>, (2000).
British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary 40. Great Britain: Bemrose Security Printing, 2000. 772 p.
Dukes MNG, Aronson JK) editores. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th ed. Amsterdam: Elsevier Science B. V., 2000.
Facts and Comparisons. Drug Facts and Comparisons. 55th ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 2001
Fuchs FD, Wanmacher Leditores. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.
Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 8th ed. Lexi-Comp Inc, American Pharmaceutical Association, 2000-2001. 1590 p.
Micromedex® Healthcare Series. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (110 expires [12/2001]). 2001
Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11st ed. Special Publishing Department of the American Society of Health-Sistem Pharmacists, 2001.
Biblioteca eletrônica Libbs versão 3.0. AHFS Drug Information 2001- American Society of Health – System Pharmacists. Bethesda. P. 2795 – 2797.